Dickste Freunde, das sind Ronny Valentine (Vince Vaughn) und Nick Backman (Kevin James) schon seit dem College. Die beiden arbeiten zusammen in einer Designfirma für Autos und sind kurz davor, einen ganz großen Fisch an Land zu ziehen. Auch persönlich schwimmen beide auf einer Erfolgswelle. Während Ronny in seiner Beziehung mit Beth (Jennifer Connelly) glücklich ist, zelebriert Nick die perfekte Ehe mit Geneva (Winona Ryder). Doch ihre heile Welt bekommt Risse, als Ronny die Frau seines Kumpels in den armen eines muskulösen, jungen Mannes, mit dem sprechenden Namen Zip (Channing Tatum) beobachtet.
Soll er seinem besten Freund die Wahrheit sagen und damit dessen Leben zerstören? Ronny beschließt, der Sache erst einmal auf den Grund zu gehen – und richtet damit beträchtlichen Schaden an.
Dickste Freunde ist seit Der Grinch die erste Komödie in zehn Jahren für Ron Howard. Der Film machte im Spätsommer 2010 mit negativen Schlagzeilen auf sich aufmerksam, als der amerikanische Journalist Anderson Cooper und die “Gay & Lesbian Alliance Against Defamation” (GLAAD) sich über eine Äußerung des von Vaughn gespielten Charakters im Trailer zu Dickste Freunde beschwerten. Dieser bezeichnet hier elektrische Autos als “schwul”. Nach den Beschwerden wurde die Szene aus dem Trailer entfernt. Die Mitwirkenden von Dickste Freunde äußerten sich verärgert bis irritiert über die Kontroverse. Vince Vaughn zeigte sich schockiert, ob der angeblichen Zensur. Winony Ryder hingegen gab zu verstehen, dass sie Anti-Homosexuellenresentiments niemals toleriert hätte. Im Kontext sei ihr einfach nicht Anstößiges an der Äußerung aufgefallen. Auch würden sich homosexuelle Freunde von ihr das Wort dauernd benutzen. Obwohl die Szene nicht mehr im Trailer zu Dickste Freunde zu sehen ist, wurde sie nicht aus dem fertigen Film entfernt.
